9.3kg（-11%）以及11.2kg（-13.1%）。
3.管理好早晚两餐很重要《共识》指出，夜间饮食和不吃早餐增加肥胖风险，不利于减重。《共识》在饮食方面一共给出了7点建议：1.适当增加奶制品，有助于减肥《共识》指出，膳食中适当增加奶类及其制品，有助于减重。
正念可以让人们对进食的过程有更好的觉察，有助于改善饮食行为的失调，强化自我激励和自我控制。研究显示，进食速度过快与肥胖有关，特别是腹型和内脏型肥胖，建议成年人每餐进食时间不少于20分钟。1.想减重睡眠最好别低于7小时《共识》指出，每天睡眠时间小于6小时增加肥胖风险，超过7小时有利于减重，特别是有利于预防腹型肥胖。有基础疾病的人，应在得到专业评估后，才可进行较高强度的运动。1.超重/肥胖合并三高的患者，经3～6个月生活方式干预仍不能有效减重的，可考虑药物治疗。
研究表明，牛奶对超重、肥胖、心血管疾病具有潜在的改善作用。（2）推荐植物油，低温烹饪。目前认为两条途径可由不同神经元处理，但是对于享乐性进食的神经基质知之甚少，进入临床的药物靶标集中于稳态途径。
新秀靶点食欲调节—肽酪氨酸酪氨酸肽酪氨酸酪氨酸（PYY）是神经肽Y（NPY）家族的成员，与GLP-1以NYY 1-36的形式共同分泌，可减少啮齿类动物和人类的食物摄入量和体重。多肽似乎为药物减肥提供了一个可行方案，尽管它们的出身并不是这个目的，但是英雄不问出处，产品真正的实力还需要后期临床疗效数据来验证临床II期往后的管线中，似乎并没有国内拥有自主知识产权的候选项目在列。2021年公布的IIb期临床结果中，与上市老药—利拉鲁肽的减重作用相近（除500ug剂量），依从性也未有明显提升，2023年最新管线披露其肥胖适应症已从II期管线中移除。
但是，想让监管机构点头、患者心甘情愿地为此买单却并不容易。基于这项结果，公司计划于2023年中启动这款产品在肥胖患者中的2期研究。
导读：被 列为2023年生物技术领域十大潜在并购目标之一，曾向歌礼制药发出控告的美国 （专注于代谢疾病）宣布，其GLP-1/GIP受体双激动剂「」在单剂量/多剂量递增（SAD/MAD）I期临床中获得积极结果，28天时（皮下注射，最高使用剂量为10 mg），患者体重与基线相较下降幅度达7.8%（平均体重下降约8.2公斤）。NASH=非酒精性脂肪性肝炎目前GLP-1R的热门搭档当属GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素肽），然而严格意义上来说，GIP在调节体重中的生物学作用并不完全清楚，实验结论也不一致（取决于研究设计或药物）。鸿运华宁设计的同的研发方向一样。GLP-1R/GCGR双重激动剂天然胃泌酸调节素（OXM）为GLP-1R/GCGR（胰高血糖素受体）双重激动剂的开发提供了灵感。
那么，到底应该追求GIPR的激活还是抑制？尽管这两种治疗策略对体重和代谢产生的影响均有证据支持，礼来和安进做出了不同的选择。在单靶点药物迭代升级过程中，GLP-1R双靶点&联合用药、多靶点花式组合等创新疗法不断涌现，尽管药物定价受疾病--健康影响因素较低，定价相对自由。因此，业界正在研发能够媲美代谢手术效果的减重药物……减肥神药如何让你瘦图2. 进入临床研究的药物靶点VTA腹侧被盖区，LH外侧下丘脑，VMH腹内侧下丘脑，DMH背内侧下丘脑，ARC弓状核，PVN室旁核，NTS孤束核，PYY肽YY，OXM胃泌酸调节素，CCK缩胆囊素，GLP-1胰高血糖素样肽-1，GCG胰高血糖素，REE静息能量消耗，TEF食物热效应，PA运动能量消耗位于下丘脑ARC的NPY/AgRP（神经肽Y/刺鼠相关肽）神经元、POMC/CART（前阿片黑素皮质素/可卡因和苯丙胺调节转录物）神经元通过对室旁核（PVN）二级神经元的作用调节进食行为。目前认为两条途径可由不同神经元处理，但是对于享乐性进食的神经基质知之甚少，进入临床的药物靶标集中于稳态途径。
此外，礼来也宣布了一项使用PYY类似物治疗2型糖尿病的I期试验。超重/肥胖患者不仅很大概率需要承受来自人际关系的歧视和不公正待遇，更为严峻的是，肥胖会引起常见的健康问题：比如糖尿病、心血管疾病、痛风和癌症（体脂与13种癌症风险之间存在因果关系）等。
在胃部，GLP-1会抑制胃排空、胃酸分泌和胃动力，造成食欲降低。《胰高血糖素样肽1受体激动剂周制剂中国证据与专家指导建议2022版》中同样也对于司美格鲁肽的减重效果作出肯定。
一些思考当前中国医美塑形行业的年增长速度已超过20%，减重药物无疑是座诱人的金矿，GLP-1多肽类药物的安全性相对较高，未来相当长一段时间内，将成为减肥药的翘楚。最新上市的，临床试验的研究队列相对年轻，心血管疾病风险不是特别高，期待在研项目通过进一步试验来解答这一重要问题。单靶点内卷得厉害，胰岛素之王—诺和诺德、礼来等头部药企纷纷转舵双/多靶点赛道。持续接受GLP-1R激动剂治疗的肥胖受试者，脂肪氧化的相对转变适度，体重减轻主要得益于在食物摄入量的减少，减少皮下脂肪组织（SAT）分布。然而，单纯生活方式干预的效果有限且难以维持，目前最为有效的代谢手术属于有创治疗，需要长期随访（治疗可及性和患者接受度不理想）。*多靶点花式组合GLP-1R/GIPR双靶点有着司美格鲁肽（索马鲁肽）珠玉在前，随着利拉鲁肽的国产生物类似药入局，第二代GLP-1R单靶点减重药物，基本丧失市场的先发优势，如果疗效和安全性（尤其是前者）未展现显著优势，那么市场前景实在是堪忧。
其次，利用GLP-1R激动或拮抗剂来评估正常人的食物摄入量和体重的长期研究未见报道，GLP-1R激动剂究竟能不能用于指标正常人群的小基数塑形，目前尚不能定论。司美格鲁肽获批【减重适应症】基于全球性大规模临床试验，超过70%的入组受试者是欧美人群。
东亚人群胃肠功能普遍较弱，针对国人的推荐剂量，仍需要针对性开展临床研究进一步验证。图3. GLP-1作用器官GLP-1R受体激动剂的作用机制没有出现明显的逻辑矛盾点（信号完全丧失也能防止体重增加，这可能与未被发现的代偿机制），使用GLP-1R拮抗剂或基因降低Glp1r表达的研究，均会导致食物摄入量增加和体重增加。
替尔泊肽采用的间断用药是否符合作用机制本身，未来是否会出现无法预见的问题？总体来说，GLP-1R /GIPR双靶点项目是值得关注的管线，最新研究发现，在尾脑内可能存在一个局部抑制网络，通过GIPR激活来减少后脑GLP-1R介导的呕吐和恶心，从而提供了增加治疗窗口/指数的剂量修改的宝贵机会。临床前研究显示，该产品强烈抑制猴的摄食量，降低体重近20%。
不论肥胖患者是否患有2型糖尿病（T2DM），司美格鲁肽显示出的减重效果都要优于利拉鲁肽，3.0 mg利拉鲁肽组的平均体重减轻7.8%，而每周 0.2 mg或更高剂量的司美格鲁肽组体重减轻11.0%~14.0%，同时呈现心脏代谢危险因素的更大改善。多肽似乎为药物减肥提供了一个可行方案，尽管它们的出身并不是这个目的，但是英雄不问出处，产品真正的实力还需要后期临床疗效数据来验证。全球减重药物研发迫在眉睫非政府组织World 公布2023版《世界肥胖地图》，预测到2035年时，世界上将有超过40亿人（超过全球人口的一半）会存在超重或肥胖问题，其中儿童「超重/肥胖率」增长最快，可能会翻一番。参考资料1. E . the GIPR for : To or ? [J]. Mol Metab. 2021 Apr;46:.2. Tan, et al. in -Based for the of and [J]. Front (). 2022 Mar 1;13:.3. Samms RJ, MP, Sloop KW. How May GIP the of GLP-1? in & . 2020;31(6):410-4214. Hyuna Sung, et al. in body and the [J]. CA J Clin. 2019 Mar;69(2):88-112.5. , et al.Post-COVID-19 risk and use of in East [J].PLOS Glob . 2022 Nov 30;2(11):.6.Catia , et al. time to reach loss goals[J]. ( ). 2022 Feb;30(2):400-406.7. J . of and of -like -1.Cell Metab. 2018 Apr 3;27(4):740-756.8.John P H , et al.Once- in with or [J].N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002.9. AM,et al. Once for the of [J].N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216.10. Rajaa Nahra，et al. of on and in With or and Type 2 : A 54-Week Phase 2b Study[J]. Care. 2021 Jun;44(6):1433-1442.。
对NPY Y2受体具有较高亲和力的几种长效PYY类似物（和-1875）已经完成了治疗肥胖症的I期试验，-1875与司美鲁肽联合应用正在II期研究中进行评估。项目即将在澳大利亚进行首次人体临床试验。
国内布局这一赛道的企业也较多，有信达生物、信立泰、派格生物、安图微创以及恒瑞医药。新秀靶点食欲调节—肽酪氨酸酪氨酸肽酪氨酸酪氨酸（PYY）是神经肽Y（NPY）家族的成员，与GLP-1以NYY 1-36的形式共同分泌，可减少啮齿类动物和人类的食物摄入量和体重。
人类全基因组关联研究（GWAS）已将GIPR确定为一个影响体重指数（BMI）的潜在基因。不过，在动物模型中体现的增加能量消耗（独立于运动）并不明显。
卡格列奈4.5 mg组的体重降低百分比也多于相应的安慰剂组（15.4% vs 8.0%）。理论上，GLP-1的促胰岛素作用将缓冲胰高血糖素的高血糖倾向，GLP1的厌食作用与胰高血糖素的厌食 、改善肝脏脂肪代谢和增加能量消耗作用协同以减轻体重。图4. 受试者入组情况不过，GLP-1R激动剂的不良反应也不应该被忽视。受到外部环境因素的影响，非稳态因子（食物体验的美好记忆、诱人香气）通过多巴胺、食欲素等神经化学信号形成皮层下网络（享乐途径）。
比如，GLP-1、PYY等调节因子通过激活POMC/CART神经元，抑制NPY/AgRP神经元以增强饱腹感（图2）。尽管GLP-1R /GIPR双靶点已有药物获批上市，但是仍有一些问题等待解答。
相比于拥有夯实的真实世界数据（RWD）的司美格鲁肽，减重效果仅提高几个百分点，基本上就算负面消息。下一代减重药物其实有很多问题值得去探索。
GLP-1/双靶点在第20周时，卡格列奈1.2和2.4 mg 组个体的平均体重降低百分比大于安慰剂组（15.7% 和 17.1% vs 9.8%）。首先，除GIP效应，是否有其他独特的体重减轻机制。
相关文章
发表评论
评论列表